Det glemte kjønn i pilletestingen

Liv Clemens Christensen (80) står ved kjøkkenbenken og rister en avlang pille ut av en plastboks. Hun svelger ned med et glass vann, slik hun har gjort hver lørdag de fire siste årene. Hun er med i fase tre av en studie som tester et nytt legemiddel mot beinskjørhet. I tillegg tar hun to små D-vitaminpiller og en kalsiumpille. Foran henne ligger skjemaet hun må krysse av på etter at alt er gjort.

Siden 80 prosent av dem som blir rammet av osteoporose er kvinner, er det naturlig nok mest kvinner som prøver ut nye osteoporosemidler. Men det er ikke alltid slik at kjønnsfordelingen i legemiddelstudier representerer den faktiske kjønnsfordeling for den aktuelle sykdommen i befolkningen. Historisk har kvinner i alle aldre vært underrepresentert i klinisk forskning. Dermed har vi manglet både forståelse, diagnostisering og behandling av mange lidelser hos kvinner. Av ulike grunner er nemlig det mannlige kjønnet legemiddelfirmaenes yndling blant forsøkskaninene.

Frykten for fosterskade

Etter tragedien med legemidlet thalidomid på 1950- og 60-tallet, der mange tusen barn ble født med alvorlige misdannelser, ble kvinner i fertil alder ekskludert fra forsøk med legemiddelutprøvninger av frykt for mulige fosterskader. Følgen har vært at millioner av kvinner har fått medisiner som bare har vært testet ut på menn, med fare for dårlig virkning, farlige bivirkninger og interaksjoner som resultat. Før det siste kvartalet av 1900-tallet ble ikke kjønn engang anerkjent som en egen variabel i helseforskningen. I dag er det bevist at kvinner og menn kan trenge ulike doser medisin og en sjelden gang også ulik medisin mot samme lidelse.

Store databaser avslører at kjønn er en uavhengig risikofaktor etter etnisitet, alder, komorbiditet og skårete risikofaktorer, skrev to forskere ved Institute for Gender in Medicine i Berlin i et vitenskapelig tidsskrift i 2012. De var bekymret for at de fleste retningslinjer innen legemiddelbehandling ikke tar hensyn til selv de mest kjente kjønnsforskjellene.

Kvinner var «hot» i 2001

I 2001 fikk Norge nye retningslinjer som skulle sikre inklusjon av kvinner i medisinsk forskning. Det var etter inspirasjon fra USA, hvor National Institutes of Health (NIH) oppfordret til dette i 1987 og det ble nedfelt i lovverket i 1993. Problemet er bare at ingen offentlig instans kan si noe om de norske retningslinjene har hjulpet på kvinners deltakelse i legemiddelstudier. Ingen har sammenliknet de norske tallene av kvinner i legemiddelutprøvninger før og etter 2001.

– De må bare telle meg. Det ville vært interessant å se om det har blitt noen bedring, sier Christensen.

Selv vet hun ikke om det er placebo eller virkestoff hun får, slik det seg hør og bør i en dobbel blindet randomisert studie som skal teste effekten av et nytt legemiddel.

– Jeg var egentlig skeptisk i utgangspunktet til å ta uprøvd medisin, siden jeg har hatt brystkreft. Den kom etter at jeg tok høye doser østrogentilskudd, men jeg vet selvfølgelig ikke om det er årsaken. Røykte gjorde jeg også. Men jeg føler meg faktisk bedre enn noensinne, og har ikke merket noen bivirkninger. Dessuten blir jeg målt og sjekket hver tredje måned hos legen, noe som gir meg en ekstra trygghet, sier Christensen.

Dyrere med kvinner

Kvinner er mer kompliserte enn menn som forsøksobjekter i legemiddelutprøvninger (l es om hvorfor i saken om kjønnsforskjeller). I tillegg utgjør de også en større kostnad, både ved at de kan bli gravide og dermed oftest må ekskluderes fra en påbegynt studie, og fordi de krever mer arbeid i analyseringen. Det hadde dessuten vært billigst å holde seg til bare ett kjønn, fordi man da hadde trengt færre deltakere.

Kostnadsaspektet blir særlig tydelig når generiske legemidler skal utføre såkalte bioekvivalens-studier som skal vise at kopipreparatet har likeverdig medisinsk effekt som originalproduktet. Slike studier utføres den dag i dag hovedsakelig på menn, ifølge farmasiprofessor Hedvig Nordeng ved Universitetet i Oslo. Hun skrev nylig en advarende kronikk om emnet i tidsskriftet American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, sammen med to canadiske kolleger.

– Litt forenklet kan man si at legemidler anses bioekvivalente om de har samme effekt pluss/minus 20 prosent, forklarer Nordeng.

For eksempel er det vist i en litteraturgjennomgang at kvinner og menn har en gjennomsnittsforskjell i toppkonsentrasjon i blodet av antibiotikumet erytromycin på over 40 prosent ved bruk av samme dose erytromycin fra forskjellige produsenter. Det viser at legemidler kan tenkes å bli godkjente som bioekvivalente uten at de reelt sett er det for kvinner.

– Det er en global utfordring for legemiddelindustrien å få inkludert både kvinner og menn i slike studier. Det er veldig viktig at bioekvivalensstudiene utføres med begge kjønn, slik at vi kan få dokumentert når eventuelle forskjeller er av klinisk betydning og når det kun er av akademisk interesse. Vi kan ikke vite dette på forhånd, sier Nordeng.

Reglene som ingen sjekker

I fjor økte kliniske studier i legemiddelindustrien med 84 prosent i Norge i forhold til året før, viser en undersøkelse Legemiddelindustriforeningen har gjort blant sine medlemmer. Det gjør det ekstra aktuelt at retningslinjene for inklusjon av kvinner i medisinsk forskning følges.

Det var NEM (Den nasjonale forskningsetiske komité for medisin) som innførte retningslinjene for tolv år siden. De la særlig vekt på å rekruttere kvinner i fertil alder og gravide og understreket behovet for kjønnsspesifikke analyser.

Den praktiske betydningen er at når noen skal søke en regional etisk komité om godkjenning for sin studie som bare har ett kjønn med, må de krysse av en rubrikk som heter «bare ett kjønn». Så må det begrunnes.

Ingenting i skjemaet krever at det er fordeling mellom kjønnene som er proporsjonal med sykdomsforekomsten i befolkningen. I teorien holder det med én kvinne for å slippe å begrunne. Ingen sanksjoner rettes mot den legemiddelutprøver som ikke forholder seg til retningslinjene.

Og selv om både professor Ola Spigset ved NTNU og avdelingsdirektør i REK (regional etisk komité) Sør-Øst, Knut W. Ruyter, tror at retningslinjene har hatt en effekt, er det ingen som kan vise det. Sykepleien har etterspurt tall som kan vise effekten av retningslinjene i form av antall kvinner i legemiddelstudier før og etter 2001, hos både NEM, Legemiddelverket, den regionale forskningsetiske komiteen i Sør-Øst, Forskningsrådet, Legemiddelindustriforeningen, Helsedirektoratet og Helse- og omsorgsdepartementet (HOD), uten suksess.

Følger ikke sine egne regler

Men kanskje mest nedslående av alt: Den ellers så oppegående direktøren hos NEM, professor emeritus i samfunnsmedisin/trygdemedisin Dag Bruusgaard, kjenner ikke til retningslinjene når vi spør ham. Dermed kjenner han heller ikke til punkt 4 der det står at «De forskningsetiske komiteer har ansvar for å følge utviklingen med hensyn til inklusjon av begge kjønn i medisinsk forskning, og for å revidere disse retningslinjene ved behov».

– Jeg må bare beskjemmet innrømme at denne oppfølgingen ikke er foretatt. Vi har ingen oversikt, men jeg lover å følge opp saken! skriver han i en e-post til Sykepleien.

Hos øverste ansvarlige, HOD, henvises det til at NEM ikke lenger er deres ansvarsområde, men nå ligger under Kunnskapsdepartementet. Til tross for at retningslinjene i sin tid ble et resultat av at daværende Sosial- og helsedepartementet ba NEM om å følge opp NOU 1999:13 om kvinners helse i Norge.

Men statssekretær Robin Martin Kåss forsikrer at HOD er opptatt av at kjønnsperspektivet i forskning sikres:

– Vi har fulgt opp dette overfor Norsk forskningsråd, helseregionene og i øremerkete midler. Departementet ønsker å redusere byråkrati og rapportering i helsevesenet. Vi er derfor varsomme med nye detaljerte krav, men er i gang med å etablere en nasjonal database over kliniske studier. Da blir det enklere å få en oversikt over forskningen, herunder kjønnsbalansen.

Savner forskning på gravide

– Om retningslinjene har hatt noen effekt, er et veldig relevant spørsmål. Legemiddelverket har oversikt over alle kliniske studier, og kan trolig si noe om andelen kvinner har økt siden 2001. Jeg gleder meg hvis noen tar tak i det, og jeg bidrar gjerne til å få fakta på bordet så vi kan se om retningslinjene har hatt positive effekter, sier professor Hedvig Nordeng ved farmasøytisk institutt ved Universitetet i Oslo.

Hun synes retningslinjene fra NEM er bra, de må bare gjøres kjent. Særlig savner hun økt kunnskap om legemidlers sikkerhet under svangerskap.

– Det er helt uholdbart at vi hver dag bruker legemidler på gravide hvor vi ikke kjenner godt nok til effekten på fosteret. Det er klart at vi ikke kan prøve ut nye medisiner på gravide i randomiserte kliniske studier. Vi må heller systematisk følge opp gravide som likevel bruker legemidlene når de foreligger på markedet, slik Folkehelseinstituttet har gjort det i mor-barn-undersøkelsen hvor over 100 000 gravide har blitt fulgt opp, sier Nordeng.

På den måten har hun blant annet vært med på å dokumentere at både antidepressiva og migrenemidler kan brukes av gravide uten større fare for fosterskade, selv om det står advarsler om slik bruk i Felleskatalogen.

Også professor Johanne Sundby ved Institutt for helse og samfunn ved Universitetet i Oslo merker at forskning om kvinner ikke er like hot som det en gang var når hun skal søke om støtte til forskningen sin.

– Før var det en særbevilgning til kvinners helse, men den er tatt bort, så nå skal alt mainstreames. Men jeg har ikke sett noe særlig til det. Det har ikke blitt noe lettere å få penger til kvinneforskning, sier hun.

Professoren synes også det burde vært krav til at man oppgir spesifikk dosering og virkeområde til både kvinner og menn, ikke bare til mennesker, slik det stilles krav til i dagens legemiddelstudier. Dessuten savner hun at man også forsker mer på gravide, for eksempel gjennom flere dyrestudier, i de tidligste fasene av legemiddelstudiene.

– Da retningslinjene kom i 2001 var det godt klima for å snakke om kvinner i medisinsk forskning, men nå har det dødd litt ut. Ingen har tatt tak i det, og industrien som står for det meste av medikamentforskningen, stilles ikke til ansvar. Ingen nekter dem å forske om de ikke har kvinner med, sier Sundby.

– Har fortsatt en vei å gå

Hos industrien innrømmes det at de kunne vært flinkere til å inkludere kvinner i legemiddelstudier.

– Det er et neglisjert område som burde hatt mer oppmerksomhet. Det blir sett på som en plikt å få kjønnsfordelingen lik, mens det egentlig burde hatt større akademisk interesse. Vi har fortsatt en vei å gå på dette området, sier Steinar Thoresen, medisinsk direktør hos legemiddelfirmaet GlaxoSmithKline i Norge.

– Vi prøver å tilstrebe en enda bedre kjønnssammensetning i våre studier enn vi har gjort tidligere, og har blitt flinkere i det siste, sier Kristin Holm Jensen, kommunikasjonssjef i Pfizer, Norge.

Det samme inntrykket har Sigrun Halvorsen. Hun er kardiolog ved Universitetssykehuset i Oslo, Ullevål. På hjerte-kar-området har kvinner spesielt vært underrepresentert i medisinske studier.

– De internasjonale tallene viser at det er en bedring, selv om det ennå ikke er 50/50, sier hun.

Les også: Amerikanske erfaringer

Holmenkoll-fruenes legemiddel

Hjemme på kjøkkenet hos Liv Clemens Christensen er ukens hemmelige pille allerede i gang med å tas opp i kroppen hennes. Hun går turer og har trent qigong i 16 år, så beinbygningen får rørt på seg.

– På informasjonsmøtet i forkant av studien var vi over 100 stykker. Alle var slanke, pene Bygdøy- og Holmenkollen-damer. De med mer fett på kroppen blir jo ikke beinskjøre.

Virkestoffet odanacatib forhindrer kanskje nedbrytningen av beinmasse, og i kombinasjon med kalsium og D-vitamin som er grunnbehandling til alle osteoporosepasienter er tanken at pasientene skal få bygge nytt bein. Studien er blitt forlenget med to-tre år, og Christensen fortsetter gjerne, siden hun har en mistanke om at hun får det ekte virkestoffet og ikke placebo.

– Det er jo kommerst, dette her, men det er trygt, og jeg får gratis kalktabletter og D-vitaminer. Jeg veier det samme og har ikke blitt mindre. Og så har jeg ikke brukket noe siden jeg startet med pillene. Før jeg kom med i studien brakk jeg faktisk armen tre ganger på ett år.